一、PM小鼠模型的定義與核心類型

PM模型指通過暴露于大氣顆粒物（尤其是 PM?.?）誘導(dǎo)小鼠特定病理損傷的動(dòng)物模型。根據(jù)研究目標(biāo)可分為三類：

1. 呼吸系統(tǒng)損傷模型（如肺纖維化、COPD）

2. 系統(tǒng)性疾病模型（如生殖毒性、神經(jīng)退行性病變）

3. 腫瘤發(fā)生模型（如間皮瘤、肺癌）

二、模型構(gòu)建的核心方法與技術(shù)優(yōu)化

（一）暴露方式與標(biāo)準(zhǔn)化流程

關(guān)鍵技術(shù)突破：

• 粒徑控制：超聲處理PM?.?混懸液并添加 0.05% Tween 80 穩(wěn)定劑，可顯著降低顆粒團(tuán)聚，獲得更接近真實(shí)PM?.?的分散體系（平均粒徑：0.8 μm vs. 未處理組的5.2 μm）。

• 分散穩(wěn)定性：含人血清白蛋白（HSA）的混懸液可維持顆粒分散狀態(tài) >24小時(shí)。

（二）PM類型與劑量選擇

• 標(biāo)準(zhǔn)參考物質(zhì)：SRM2975（柴油顆粒）或NIST1648a（城市大氣顆粒）

• 劑量設(shè)計(jì)：

• 急性損傷：單次滴注5–10 mg/kg

• 慢性病變：長期吸入（500 μg/m3，≥60天）

三、病理表型與機(jī)制研究

（一）呼吸系統(tǒng)損傷（核心應(yīng)用）

模型驗(yàn)證：滴注PM?.?（5 mg/kg，8周）后：

• 肺組織ROS水平 升高3倍，膠原沉積面積 增加50%。

（二）生殖與發(fā)育毒性

• 精母細(xì)胞凋亡：睪丸組織Caspase-3活性升高，精子密度下降30%。

• 胎盤功能障礙：滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲能力減弱，胎鼠體重降低。

（三）神經(jīng)系統(tǒng)損傷

• 帕金森樣病變：PM?.?通過血腦屏障誘導(dǎo) α-突觸核蛋白（α-Syn） 聚集，與MPTP模型協(xié)同加重多巴胺能神經(jīng)元丟失。

• 認(rèn)知障礙：海馬區(qū)小膠質(zhì)細(xì)胞活化（Iba1↑），BDNF表達(dá)下調(diào)。

（四）腫瘤發(fā)生模型

• 間皮瘤模型：胸腔注射石棉聯(lián)合PM?.?暴露，誘導(dǎo) Nf2/p53雙基因敲除小鼠 發(fā)生惡性胸膜間皮瘤（潛伏期縮短至12周）。

四、模型選擇與場景應(yīng)用指南

（一）不同研究目標(biāo)的模型

（二）模型聯(lián)用策略

1. 毒性機(jī)制深度解析：

   

2. 跨物種驗(yàn)證：小鼠肺損傷模型 → 斑馬魚生殖毒性初篩 → 恒河猴慢性毒性驗(yàn)證（提升臨床相關(guān)性）。

五、技術(shù)挑戰(zhàn)與解決方案

六、未來發(fā)展方向

1. 精準(zhǔn)暴露系統(tǒng)開發(fā)：

• 智能霧化設(shè)備實(shí)時(shí)調(diào)控PM?.?濃度與粒徑（結(jié)合AI反饋系統(tǒng)）。

2. 多組學(xué)整合分析：

• 空間轉(zhuǎn)錄組解析PM?.?在肺區(qū)域的異質(zhì)性損傷。

3. 基因編輯模型升級(jí)：

• 條件性基因敲入：在肺泡上皮特異性表達(dá)氧化應(yīng)激報(bào)告基因（如Keap1-luciferase）。

4. 類器官-動(dòng)物嵌合體：

• 人肺類器官yi植至免疫缺陷鼠，模擬PM?.?誘導(dǎo)的肺腺癌早期病變。